科技创新70年·青稞力量

刘思江 本报记者 王 春

“世界上超过40%的西药，都以GPCR（G蛋白偶联受体）作为靶点。GPCR有800余种，而目前结构被破解的只有五十余种。”眼前的吴蓓丽，留着及腰的飘逸长发，身着及膝的清丽短裙，谈到科研时眉头一蹙，严肃的像换了一个人，转而又满眼随性、欢笑恣意。

解锁更多的GPCR结构，探索重大疾病的发病机制并研发相关药物，中科院上海药物研究所吴蓓丽在这条路上已经走了十二年，今年才刚40岁。她说自己最喜欢的体育赛事是F1（世界一级方程式锦标赛），但很难将她瘦削的身躯与狂野的赛车联系在一起。

事实上，一年发表3篇顶级学术期刊论文，7年“解锁”8种与重大疾病药物研发相关的GPCR晶体结构，联合研发抗艾滋病病毒药物……吴蓓丽在自己的科研领域里也“狂野”地前进着，没有赛车的张扬，但同样享受着车手沉浸赛道的赤诚和喜悦。

实验室里初尝科研的喜悦

GPCR是细胞表面蛋白中最重要的一大类，吴蓓丽把它比喻成细胞与外界交流的“信号兵”。解析GPCR的三维结构，揭示“信号兵”对信号的特异性识别机制及信号传导机制，可以为靶向GPCR的药物研发提供线索和依据。

2007年，吴蓓丽与丈夫一起到美国Scripps 研究所进行博士后的研究，科研伉俪在同一个实验室开启了各自的GPCR科研课题。

三年后的一个傍晚，吴蓓丽在家中陪伴到美探亲的父母，突然收到丈夫从实验室发来的邮件，内容是三年尝试无果的CXCR4蛋白晶体照片。丈夫说：“你看，你的CXCR4蛋白晶体出来啦！”回忆起当时的情形，吴蓓丽仍不禁双手快速地拍打着桌子，眼角眉梢透着喜悦和光芒，激动地像个孩子。

CXCR4是800余种GPCR中的一种，“世纪杀手”艾滋病的两个“内应”之一。要找到该蛋白质分子与细胞的“勾结”机制，并阻断其“发挥作用”，首先必须破解其三维结构，其中重要一步是制备蛋白的晶体。为此，吴蓓丽三年间做了无数假设与尝试，不断调整各种实验条件，但依然无果。就在看似没有任何成功迹象的焦灼阶段，她勇敢尝试了一个曾认为不太可能的方法，却得到了期待已久的结果。

2010年10月，吴蓓丽在Science上成功发表了CXCR4蛋白的三维结构。那一刻的喜悦之情，一如再次感受到了三年前，导师Raymond Stevens教授领导的团队解析出世界上第一个人源GPCR蛋白的晶体结构时，大家在实验室开香槟庆祝的心情。

不过，这一次开香槟的主角是自己。

“炼”出抗艾新药

2011年，吴蓓丽带着解析CXCR4结构的成功经验回到上海药物所，组建了GPCR结构生物学研究平台，并先后收获8种GPCR结构，实现了我国GPCR结构测定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“内应”——CCR5。

此前，全球唯一针对CCR5靶点的抗艾药物马拉维诺已经上市，但其作用机制并不清晰。GPCR的结构解析，揭示了马拉维诺抵抗艾滋病病毒感染的作用机制，也让科学家们进一步理解了艾滋病病毒的感染机制。

今年5月，吴蓓丽与上海药物研究所所长蒋华良院士、柳红教授等人，在计算机模拟、化合物合成和药理功能筛选等方面进行合作，最终获得了高质量的蛋白质晶体，成功解析了CCR5的三维结构，并研发出一种新型的CCR5拮抗剂候选药物——塞拉维诺。

据悉塞拉维诺在药效、毒副作用、用药量等多个方面都明显优于马拉维诺。目前，塞拉维诺已进入临床试验阶段。

此外，2018年5月，吴蓓丽课题组首次测定了神经肽Y受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。

“不想止步于实验室。”吴蓓丽说，从Scripps 研究所回到上海药物研究所时，就想好了要将所学转化为实际应用，为治疗疾病和药物开发尽一份薄力。

“享受科研相对纯粹的乐趣”

GPCR三维结构的共同点是7个弹簧一样的螺旋柱，中间围成一个“口袋”空间，通常也认为信号识别就在这个“口袋”内部发生。但在解析抗血栓药物靶标P2Y1R的过程中，吴蓓丽发现，其信号识别发生在分子外表面，并不在传统认知的“口袋”内。“这给了学界一个激励，一切皆有可能。”吴蓓丽说。

吴蓓丽最喜欢的F1赛车手被称为“天才车手”。与“天才车手”对照，吴蓓丽说自己并不是天才，只是多了些不达目的不罢休的“执拗”和沉心静气的坚持。

“很多人问我，做科研很辛苦吧？其实我并不觉得辛苦，科研是相对纯粹的，不受其他事务所扰，喜怒哀乐都很简单。”当实验按预期获得成功，便感到快乐；如果失败，再去寻找新的路径。没有终点，但有无限可能。